Медицинский справочник
Главная страница | Добавить статью | Поиск | RSS

Здравствуйте, Guest

Поиск:

БУДЬТЕ ЗДОРОВЫ!
ПОИСК СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ:
Google- аптека

Энциклопедия врача рекомендует:


Физиология молочных желез


ЗАДАТЬ ВОПРОС ДОКТОРУ

ПОМОЩЬ СТУДЕНТАМ


|Версия для печати|

Как известно, основная функция МЖ — синтез и секреция молока, пред­назначенного для кормления ребенка. В процессе жизни женщины МЖ пре­терпевают изменения, обусловленные сменой фаз менструального цикла, бе­ременностью, родами, лактацией, возрастными инволютивными процессами.

К моменту рождения молочные железы у девочки не развиты. Полного своего развития они достигают у женщины в репродуктивном периоде после первых своевременных родов.

Молочная железа начинает активно развиваться в возрасте 12-16 лет, ког­да усиливается функциональная активность аденогипофиза в ответ на повы­шение секреции гипоталамусом гонадотропных рилизинг-гормонов (Гн-РГ). Под воздействием Гн-РГ клетками передней доли гипофиза начинают выра­батываться фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий гормоны (ЛГ), которые обусловливают превращение премордиальных фолликулов яичников в зрелые фоллликулы, секретирующие эстрогены. Под влиянием этих гормонов начинается интенсивный рост и созревание половых органов и молочных желез (табл. 2).                          

Таблица 2 Воздействие гормонов на развитие молочных желез
(по Eskin B.A. et al., 1999 с изменениями и дополнениями)               
 
 
Гормоны
Физиологические процессы
развитие
пубертатные изменения
альвеолярный рост
лактация
т,,т4
+
+
+
+
Эстрогены
+
+
+
+
Прогестерон
+
+
+
+
Пролактин
-
+
-/+
+
Инсулин
-
-
-
+
Кортизол
-
-
-
+
Йодин
+
+
+
+

Примерно через 18 месяцев после менархе цикл становится овуляторным, т.е. образуется желтое тело, продуцирующее прогестерон. При этом, если эс­трогены самостоятельно вызывают пролиферацию протоков и соединитель­ной ткани молочных желез, то прогестерон обеспечивает железистую транс­формацию альвеол только при условии достаточного уровня эстрогенов.

В развитии и созревании МЖ отмечаются существенные индивидуальные различия, что в значительной степени генетически детерминировано. Однако большинством клиницистов используется классическая классификация фаз развития груди, описанная Tanner как 5 стадий роста (рис. 4).

Рисунок 4. Стадии роста молочной железы
по Таннеру (Eskin В.A. et al., 1999)

Стадия 1   Инфантильная стадия, которая преобладает в среднем постнатальном периоде до пубертата
СтадияСтадия "набухания". Молочная железа и соски набухают как бугорки, и диаметр ареолы увеличивается. Это первые проявления развития молочной железы в пубертате
СтадияГрудь и околососковый кружок еще больше увеличиваются, и грудь становится похожей на небольшую молочную железу взрослой женщины, с постоянно округляющимся контуром
СтадияОколососковый кружок и сосок продолжают расширяться и образуют вторичный холмик, проектирующийся на тело молочной железы

Стадия 5 Типичная взрослая железа с ровным закругленным контуром, вторичный холмик, наблюдающийся в стадии 4, исчезает.

В эпидемиологических исследованиях, проведенных в разных странах, от­мечаются различия между возрастом менархе и периодом окончательного развития груди (телархе). Так, например, в США (1996) средний возраст менархе составляет 12,5 года, а телархе — 14,2 года, аналогично в исследова­ниях Tannerсредний возраст менархе составлял 13,5 года, при этом оконча­ние развития груди также отмечалось позже (Eskin B.A. et al., 1999).

В репродуктивном возрасте у нерожавших женщин эпителий молочной железы подвергается циклической клеточной пролиферации и последую­щему апоптозу (спонтанной запрограммированной гибели клеток), которые являются следствием циклической функции яичников.

Циклические изменения уровней половых стероидных гормонов в течение менструального цикла существенно влияют на морфофункциональное состояние молочных желез.

Гормоны яичников (эстрогены, прогестерон, андрогены и ингибин) ока­зывают в основном стимулирующий эффект на пролиферацию и дифферен­циацию клеток молочных желез.

В фолликулиновой фазе цикла под действием эстрогенов происходит про­лиферация клеток в терминальных отделах протоков. В лютеиновой фазе за счет воздействия прогестерона обеспечивается дольчато-альвеолярное разви­тие и клеточная дифференциация.

Таким образом, первый пик пролиферации эпителия МЖ наступает во вре­мя фолликулиновой фазы под влиянием ФСГ, ЛГ и повышенного уровня эст­рогенов, а второй пик — в середине лютеиновой фазы при максимальних кон­центрациях прогестерона.

Что касается эстрогенов, то, обобщая данные их воздействия на морфофунк-циональные процессы в МЖ, I. Russo, I.H. Russo (1996) выделяют три основных механизма пролиферативного действия эстрогенов на молочную железу:

•     прямая стимуляция клеточной пролиферации за счет взаимодействия эс-традиола, связанного с ядерными эстрогеновыми рецепторами (ЭР);

•     опосредованная стимуляция за счет индукции синтеза факторов роста, как аутокринно, так и паракринно действующих на эпителий молочной железы;

•     угнетение эстрогенами секреции биологически активных веществ, ингибирующие факторы роста в молочной железе.

Помимо эстрогенов стимулируют пролиферацию и дифференцировку эпи­телиальных клеток МЖ, а также угнетают апоптоз следующие факторы роста и протоонкогены (I. Russo, I.H. Russo, 1996):

•     эпидермальный фактор роста;                                                         

•     инсулиноподобные факторы роста типа I и П;

•     а-трансформирующий фактор роста;                                             

•     протоонкогены c-fox, c-mix, c-jun.

Относительно прогестерона выявлено, что он поддерживает циклическую пролиферацию МЖ в нормальном менструальном цикле, а также во время бе­ременности, и основная его роль состоит в стимулировании развития альвеол. В исследовании invitroпик секреции жидкости, митотической активности и продукции ДНК нежелезистой тканью и клетками эпителия также отмечен именно в лютеиновой фазе (Ferguson D., Going J., 1988). У женщин с регуляр­ным циклом максимум пролиферации эпителиальных клеток молочной желе­зы установлен также в лютеиновую фазу на фоне высокого уровня прогестеро­на (Presson I., 1997). Возможно, именно поэтому максимальный размер молочных желез наблюдается в позднюю лютеиновую фазу цикла. Однако следует отметить, что пик митозов в лютеиновой фазе сменяется апоптозом (Birkhauser M., 1999).

Если эстрогены увеличивают размер протоков железы путем гипертрофии выстилающих клеток, то прогестерон вызывает гиперплазию этих клеток пу­тем повышения химической активности предлактационных соединений в тер­минальных протоках (Wren В., 1995).

В лютеиновой фазе снижается число эстрогеновых рецепторов (ЭР) в эпи­телии молочных желез, в то время как густота прогестероновых рецепторов (ПР) остается высокой на протяжении всего цикла (Russo I., Russo I.H., 1996).

Дискуссия в литературе о воздействии экзогенного введения прогестаге-нов на молочную железу продолжается до настоящего времени. Помимо рос­та митотической активности в эпителии МЖ на пике прогестеронового воз­действия, выявленного в эксперименте, опасения в отношении экзогенных прогестагенов посеяли результаты клинических исследований, проведенных в конце 80-х — начале 90-х годов прошлого столетия, по изучению влияния различных режимов ЗГТ на молочную железу, в которых выявлен несколько больший риск развития рака МЖ при применении комбинированных препа­ратов (включающих прогестагены) в сравнении с моноэстрогенами (Ewertz M. et al., 1998; Kaufman et al., 1991; Schairer С et al., 1994).

Относительно результатов упомянутых исследований важно подчеркнуть, что гестагены, производные 19-нортестостерона, стимулируют пролифера­цию клеток молочной железы именно за счет их эстрогенного действия (Magnusson С, Baron J.I., 2000).

Однако в последние годы растет число данных о том, что экзогенный про­гестерон, как и синтетические прогестагены селективного типа, может влиять на пролиферацию эпителия молочных желез подобно воздействию на эндоме­трий, а именно: оказывать антиэстрогенный эффект за счет воздействия на эстадиолконвертирующие энзимы.

Обобщая представленные в современной литературе данные о влиянии прогестагенов на МЖ, можно выделить ключевые механизмы этого влияния:

Прогестагены:

-     стимулируют рост, но не стимулируют клеточную пролиферацию мо­лочной железы (Oettel M., Schillinger E., 1999);

-     повышают активность фермента 17р-гидроксистероиддегидрогеназы, обеспечивающей конверсию Е2 в менее активный Е, и сульфотрансферазы, переводящей эстрон в неактивный эстрона сульфат (рис. 5);

Рисунок 5. Локальный метаболизм эстрогенов в тканях молочной железы
(Pasqualli and Chetrite, 1997)

 

-     индуцируют клеточную дифференциацию, а также подавляют клеточ­ные митозы invivo(Wren В., 1995);

-     снижают число и уменьшают экспрессию эстрогенных рецепторов, угнетая таким образом эстрогениндуцированные митозы (Oettel M., Schillinger E., 1999);

 -   снижают продукцию протоонкогенов, таких как с-тус и c-fos (WrenВ., 1995);

-   снижают продукцию катепсина D— активного фактора роста раковых
клеток (Wren В., 1995).

>, Освещая гормональную регуляцию морфофункциональных изменений мо­лочной железы, следует подчеркнуть значительную роль пролактина, кото­рый совместно с другими гормонами контролирует не только формирование, но и функциональную активность молочных желез, стимулируя лактацию. Пролактин способствует развитию лактоцитов, стимулирует синтез протеи­нов, липидов и углеводов молока, т.е. является основным гормоном, обеспе­чивающим лактацию. В опытах invitroбыло показано, что пролактин способ­ствует активному росту эпителиальных клеток МЖ, особенно воздействуя в синергизме с прогестероном.

Лактогенный эффект пролактина резко усиливается после родов, т.е на фо­не физиологического снижения уровня эстрогенов и прогестерона. Патологи­ческое повышение уровня пролактина может явиться причиной напряжения, болезненности, увеличения объема молочних желез.

Выброс пролактина регулируется целым рядом факторов, в числе кото­рых значительную роль играют эстрогены, которые можно считать непо­средственными стимуляторами его секреции. Эстрогены активизируют экс­прессию гена, отвечающего за синтез пролактина, и сенсибилизируют лактотрофы к стимулирующему влиянию других пролактин-рилизинг-факторов, например, к гонадотропин-рилизинг гормону. Пролактинстиму-лирующими свойствами обладают не только натуральные эстрогены, но и их синтетические аналоги (Иловайская И.А., Марова Е.И., 2000).

Одним из механизмов, объясняющих роль стрессов в развитии ДЗМЖ, является способность кортизола увеличивать экспрессию рецепторов про­лактина в молочных железах и стимулировать рост эпителиальных клеток в синергизме с пролактином (Бурдина Л.М., 1993). Более подробно другие факторы, воздействующие на синтез пролактина, указаны в разделе "Пред­менструальный индром",

Немаловажную роль в морфогенезе и функциональной дифференцировке эпителиальных клеток молочной железы играют гормоны щитовидной же­лезы. Однако окончательно непосредственное их влияние на морфофункцио-нальное состояние молочных желез не изучено. Тем не менее, учитывая взаи­мосвязь тиреоидного гомеостаза и репродуктивной системы, изложенную в соответствующем разделе этой книги, совершенно очевидным является опо­средованное влияние тиреоидных гормонов на молочную железу, это обусловливает целесообразность маммологического скрининга у больных с патологией щитовидной железы, и наоборот.

Доказанное опосредованное действие инсулина на клетки молочной железы в определенной степени объясняет повышение частоты мастопатии при нарушениях карбогидратного метаболизма, однако механизмы развития этой патологии остаются предметом научного поиска (Прилепская В.Н., 2000).

При наступлении беременности на состояние МЖ оказывают действие продуцируемый плацентой хорионический гонадотропин (ХГ), пролактин, а также гормон желтого тела — прогестерон. В этот период снижается синтез гормонов гипофиза и выработка пролактин-ингибирующего фактора в гипо­таламусе.                                                            

В работах I.H. Russo, J. Russo (1998) показано, что человеческий ХГ, обра­зующийся во время беременности, обладает защитным влиянием на ткань мо­лочной железы. Так, ХГ может оказывать прямое воздействие на эпителий молочной железы путем угнетения клеточной пролиферации, а также за счет паракринного влияния стимулировать синтез тканью МЖ ингибина, влияю­щего на клеточную пролиферацию путем активации гена, контролирующего клеточный цикл и апоптоз.                 

Под воздействием ХГ происходит нормализация структурных изменений в клетках молочной железы, которые могут возникать под влиянием канцеро­генных агентов.

Прямое антипролиферативное влияние ХГ на эпителиальные клетки
осуществляется за счет:                                                          

•     повышения ДНК восстановления;

•     снижения канцероген-ДНК связывания;

•     активации апоптоза;

•     угнетения клеточного роста (Alvarado M., RussoI.H., 1992).

В эксперименте на животных показано защитное влияние ХГ на молочную железу при попытке вызвать рак с помощью химических канцерогенов (Srivastava P., Russo I.H., 1992). Следовательно, использование ХГ в клинике может потенциально включаться в комплекс профилактики и терапии опухо­лей молочной железы. Однако этот метод в настоящее время только входит в фазу клинических испытаний, и рекомендаций по этому поводу в литературе нет. Тем не менее упомянутые сведения еще раз объясняют онкопротекторное влияние на молочную железу беременностей, родов и процесса лактации.

Следует отметить, что увеличивающийся синтез пролактина во время бе­ременности, вероятно, стимулирует рост и секрецию эпителия. В течение пер­вой половины беременности уровень пролактина повышается медленно: а к концу второго и в третьем триместре он обычно в 3-5 раз превышает норму у небеременных женщин.

На протяжении первых 3-4 недель беременности отмечается значительный рост протоков и их ветвление, а также под влиянием эстрогенов происходит формирование долек. С 5-й по 8-ю неделю происходит рост МЖ с расшире­нием поверхностных вен и усилением пигментации сосково-ареолярного ком­плекса.     

Во втором триместре под влиянием прогестерона формирование долек опережает протоковый рост. Альвеолы содержат молозиво, но не содержат жир, секретируемый под воздействием пролактина.

Со второй половины беременности и далее увеличение МЖ происходит не за счет пролиферации эпителия, а за счет дилятации альвеол, содержащих мо­лозиво, а также за счет гипертрофии миоэпителиальных клеток, соединитель­ной ткани и жира.

После родов и отхождения плаценты вновь активизируется влияние гона-дотропных гормонов аденогипофиза на МЖ. Начинается лактация: под влия­нием пролактина секретируется молоко, в выделении которого большую роль играют гормон задней доли гипофиза окситоцин, а также инсулин и кортизол.

Физиологические процессы в МЖ, происходящие при беременности и лак­тации, обеспечивают дольчатую структуру молочной железы, которая состо­ит из 4 типов долек.

« Согласно данным J. Russo, I.H. Russo (1996) эволюция долек молочной же­лезы происходит в процессе ее роста и развития. Дольки I типа наиболее низ-кодифференцированы (в состав дольки входит около 11 протоков) и, как пра­вило, представлены в молочной железе нерожавших женщин. Под воздействием гормональной стимуляции происходит эволюция долек I типа в дольки II, состоящие из 47 протоков и в дальнейшем в дольки III типа — со­стоящие из 81 протока (рис. 6). Дольки IV типа составляют молочную железу женщин во время лактации и содержат более 120 протоков в дольке.

Рисунок 6. Эволюционно-инволюционные изменения структуры молочной железы

у рожавших и нерожавших женщин (Russo J., Russo J.H., 1996)

Таким образом, следует отметить, что структура молочной железы опреде­ляется, в основном, репродуктивным анамнезом, т.е. количеством родов и на­личием периодов лактации, а также возрастом, в частности фазой климакте­рического периода.

В климактерическом периоде по мере угасания функции яичников снижа­ется уровень эстрогенных гормонов. В соответствии с возрастной эндокрин­ной перестройкой в женском организме постепенно наступает инволюция железистых структур в МЖ. Железистые дольки и протоки запустевают, ат­рофируются, замещаются фиброзной и жировой тканью.

Как видно из рисунка 6, в постменопаузе молочная железа рожавших жен­щин, состоящая преимущественно из долек III типа, претерпевает инволютив-ные изменения и по мере увеличения длительности постменопаузы прибли­жается по структуре к молочной железе нерожавших, т.е. в ней начинают преобладать дольки II, а затем и Iтипа.

Наиболее ответственной в отношении развития ДЗМЖ фазой климактери­ческого периода является перименопауза.

Так, доказано, что частота дисгормональных заболеваний молочных желез достигает максимума в 45 лет, то есть когда в организме женщины происхо­дят гормональные изменения, связанные с началом инволюции яичников и проявляющиеся, прежде всего, в десинхронизации синтеза половых стероид­ных гормонов. В этом же периоде выявляется более 60% случаев рака молоч­ной железы.

С другой стороны, именно перименопауза является периодом наиболее вы­раженных клинических проявлений климактерического синдрома (КС) с ней-ровегетативными и психопатологическими нарушениями, требующими свое­временной адекватной терапии, которая состоит, прежде всего, в коррекции гормонального гомеостаза. Более детально подходы к ведению пациенток с ДЗМЖ в климактерии изложены в соответствующем разделе этой книги.

Таким образом, при определении тактики лечения климактерических нарушений у женщин с ДЗМЖ в перименопаузе перед клиницистом стоит за­дача: с одной стороны — ликвидация дефицита эстрогенов как патогенетиче­ски обоснованный метод коррекции климактерических нарушений, с дру­гой — выбор формы, режима, путей введения тех или иных гормональных или же гормон-рецептормодулирующих препаратов с учетом морфофункцио-нального состояния молочных желез с целью предупреждения развития в них гиперпролиферативных процессов.

Популярное:

Энциклопедия врача - это интересно:

idoktor.info


Добавьте свой комментарий:


При использовании материалов размещённых на сайте www.idoktor.info, активная ссылка на источник обязательна. Вся информация, используемая на данном сайте, представлена исключительно в ознакомительных и научных целях и не преследует никакой коммерческой выгоды, способствуя быстрейшему разъяснению вопросов в медицинской сфере. 18+ Данный сайт может содержать информацию, не предназначенную для лиц младше 18 лет.
Яндекс цитирования Rambler's Top100 Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика